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達格列凈的降糖作用機制和臨床應用綜述

來源:原創論文網 添加時間:2019-10-16

  摘    要: 達格列凈是一種新型降糖藥,通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2介導的葡萄糖重吸收,促進尿糖排泄而發揮降糖作用。臨床上可單藥或者與其他降糖藥聯用治療2型糖尿病,療效顯著,安全性高。本文對達格列凈的降糖機制、臨床應用、安全性等進行綜述,為其臨床合理應用及降糖藥研發提供參考。

  關鍵詞: 達格列凈; 2型糖尿病; 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑; 臨床應用; 安全性;

  Abstract: Dapagliflozin is a novel hypoglycemic agent that exerts hypoglycemic effects by inhibiting proximal tubular sodium-glucose cotransporter 2-mediated glucose reabsorption and promoting urinary glucose excretion. It can be used alone or in combination with other hypoglycemic agents for the treatment of type 2 diabetes, with significant efficacy and high safety in clinic practice.. In this paper, the hypoglycemic mechanism, clinical application and safety of dapagliflozin were reviewed to provide reference for its rational clinical application and research and development of hypoglycemic agents.

  Keyword: dpagliflozin; type 2 diabetes mellitus; sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors; clinical application; safety;

  隨著人口老齡化、生活方式及環境的變化,糖尿病已從少見病變成一個流行病。國際糖尿病聯盟(IDF)發布的《全球糖尿病地圖(第8版)》顯示,2017年全球糖尿病患者達4.25億。我國目前約有糖尿病患者1.14億,占全球的27%,成為世界上糖尿病患者最多的國家,其中成人糖尿病患病率顯著上升,已達10.4%[1]。糖尿病及其并發癥嚴重影響人們的生活,已成為家庭和社會的嚴重經濟負擔。

  目前,常用降糖藥包括胰島素、二甲雙胍、磺酰脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和胰島淀粉樣多肽類似物等[2]。這些降糖藥有不同程度的局限性,包括體質量增加、低血糖、長期使用療效降低等[2,3]。
 

達格列凈的降糖作用機制和臨床應用綜述
 

  隨著人們對腎臟在葡萄糖穩態中作用的認識加深,促使了一類新型降糖藥——鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制劑的誕生[4]。目前已上市的SGLT2抑制劑主要包括達格列凈(dapagliflozin)、卡格列凈(canagliflozin)、恩格列凈(empagliflozin)、伊格列凈(ipragliflozin)、托格列凈(tofogliflozin hydrate)、魯格列凈(luseogliflozin)。其中,達格列凈作為非胰島素依賴性的降糖藥(圖1),是全球第一個獲準上市用于治療2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的SGLT2抑制劑。2014年,美國FDA批準達格列凈在美國上市。2017年,達格列凈被國家藥品監督管理局(前稱為國家食品藥品監督管理總局)正式批準上市,成為第一個在我國上市的SGLT2抑制劑。本文就達格列凈的降糖作用機制、臨床應用、安全性展開綜述。

  圖1 達格列凈的化學結構
圖1 達格列凈的化學結構

  Fig 1 Chemical structure of dapagliflozin

  1、 降糖機制

  SGLTs家族有200多名成員,其中SGLT1和SGLT2在人體生理中起著重要的作用[4]。SGLT1分布在小腸、腎、心、腦,介導葡萄糖在小腸的吸收,并有助于腎臟對葡萄糖的重吸收。SGLT2主要分布在腎臟,負責腎臟過濾的大部分葡萄糖的重吸收[5]。SGLT2在腎臟糖代謝中發揮主導作用,腎臟中的SGLT1重吸收腎曲小管近端未被SGLT2重吸收的葡萄糖[6](圖2)。作為SGLT2特異性抑制劑,達格列凈通過抑制SGLT2,阻止原尿中葡萄糖在腎臟中重吸收回血液,促進其在尿液中的排泄,由此達到降低血糖的目的[7]。

  圖2 SGLTs在腎臟中的分布及其降糖機制
圖2 SGLTs在腎臟中的分布及其降糖機制

  Fig 2 Distribution and hypoglycemic mechanism of SGLTs in the kidney

  2 、臨床應用

  達格列凈已被美國及歐洲糖尿病學會推薦為T2DM治療一線/二線用藥。FDA批準達格列凈的起始劑量為5 mg,根據患者血糖控制需求和耐受情況可調整至最大劑量10 mg,口服每日一次,餐前餐后均可。而歐洲藥品管理局(EMA)推薦達格列凈的起始劑量為10 mg,重度肝功能不全者可從5 mg開始[8]。達格列凈可通過單一給藥或與其他降糖藥聯用發揮降糖作用。

  2.1 、單藥治療

  一項多中心回顧性研究[9]表明,患者服用達格列凈約5.5個月后,其空腹血糖(FBG,-28.2 mL·dL-1)、糖化血紅蛋白(HbA1c,-0.7%)、體質量(-2.7 kg)、收縮壓(SBP,-3.0 mmHg)、舒張壓(DBP,-1.3 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)均有所改善。另一項臨床試驗[10]表明,達格列凈單用時患者HbA1c減少(0.11%~0.44%)與其劑量有關,與安慰劑組相比,達格列凈組的FBG和體質量顯著下降。在亞洲開展的達格列凈臨床試驗[11]得到了相似結論。Bailey等[12]開展了一項臨床試驗,該試驗中飲食和運動控制血糖不佳的T2DM患者接受安慰劑或達格列凈(2.5 mg,5 mg,10 mg)治療,24周后在安慰劑組中加入低劑量二甲雙胍(500 mg·d-1)。結果顯示,102周時,達格列凈5 mg和10 mg組的HbA1c顯著低于安慰劑+二甲雙胍組,達格列凈10 mg組體質量顯著低于安慰劑+二甲雙胍組,且達格列凈組的低血糖事件發生率低。這說明達格列凈(5 mg,10 mg)的降糖效果優于安慰劑+二甲雙胍組。一系列研究報道,達格列凈在亞洲T2DM人群中是有效的,且其在白人、黑人、西班牙裔患者中療效相似,提示其療效與種族無關[6]。由此可見,達格列凈單藥治療可顯著降低血糖、減輕體質量、改善血壓,低血糖發生率低,安全性較好。

  2.2、 聯合用藥

  2.2.1、 與胰島素聯用

  周飛等[13]研究表明,達格列凈聯合胰島素(實驗組)治療T2DM療效明顯優于單用胰島素(對照組)治療。實驗組給藥后,餐后2 h血糖(2 h PG)較給藥前低,同時也低于對照組;總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平及SBP、DBP、體重指數(BMI)值較治療前下降(P<0.01)。實驗組血糖達標時間短于對照組,胰島素一日劑量也比對照組的少(P<0.01)。T2DM未得到充分控制的患者,在不增加胰島素劑量的情況下,在48周內添加達格列凈可降低HbA1c水平和體質量,穩定胰島素的使用劑量,然其,輕微低血糖的發生率卻有所上升。相反,添加安慰劑的對照組患者其胰島素給藥劑量和體質量逐漸增加[14]。另一項臨床試驗表明,對使用胰島素血糖控制不佳的T2DM患者,達格列凈改善其血糖水平,穩定了胰島素劑量,減輕了體質量,并且在治療期內沒有增加低血糖發作。然而,達格列凈組生殖和尿路感染的比率升高[15]。

  2.2.2 、與二甲雙胍聯用

  與單用二甲雙胍相比,達格列凈與二甲雙胍聯用治療T2DM效果更好,可顯著降低患者FBG、HbA1c、2 h PG水平,改善球后動脈血流動力學相關指標,且安全性較高[16]。多項臨床試驗研究表明,達格列凈對二甲雙胍血糖控制不佳的患者具有顯著療效,且能降低體質量。同時,與安慰劑組相比,達格列凈組的停藥反應較少,低血糖癥狀少,但是達格列凈組的生殖道感染發病率有所上升[17,18]。一項多中心的臨床試驗表明,在使用二甲雙胍的基礎上加用達格列凈可以顯著降低患者的總體質量和腰圍[19]。Bolinder等[20]開展了一項長達102周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,該試驗在二甲雙胍治療基礎上給予達格列凈,評估了患者的HbA1c、體質量、腰圍、全身脂肪質量、血清骨轉換標志物、骨密度及不良反應等指標。結果表明,達格列凈改善了患者血糖控制,減輕了體質量和脂肪量,但是不影響患者骨轉換或骨密度。

  章丹等[21]研究顯示,達格列凈與二甲雙胍聯用、格列美脲與二甲雙胍聯用均具有良好療效,但前者出現低血糖的風險更低,且在體質量控制方面有明顯優勢。

  2.2.3、 與格列美脲聯用

  Strojek等[22]開展了一項48周的臨床試驗,患者在使用格列美脲(4 mg·d-1)的基礎上隨機添加達格列凈(實驗組,2.5 mg,n=154;5 mg,n=145;10 mg,n=151)或安慰劑(對照組,n=146)治療。結果表明,實驗組患者的血糖、體質量和血壓均有所改善,但是低血糖事件和生殖道感染事件報告較多。達格列凈與格列美脲聯用總體上耐受性良好。

  2.3 、特殊人群用藥

  2.3.1、 老年T2DM患者

  Fioretto等[23]報道,達格列凈在老年T2DM患者中具有良好的安全性,且在不同年齡段的老年患者中安全性相似,低血糖、生殖道和尿路感染的比率相當,骨折或跌倒以及心血管疾病的風險也沒有增加。但是腎功能不良事件在年齡較大患者中更為常見。

  2.3.2、 糖尿病合并肝腎功能不全者

  Tobita等[24]研究表明,T2DM伴非酒精性脂肪肝患者服用達格列凈5 mg·d-1,其體脂等身體構成顯著改善。給藥24周,BMI、腰圍、腰臀比顯著降低(P<0.01)。此外,肝功能相關指標(天冬氨酸轉移酶、丙氨酸轉移酶、鐵蛋白等)與糖代謝相關指標(FBG、HbA1c、脂聯素)得到顯著改善(P<0.01)。

  Kohan等[25]研究表明,達格列凈與腎功能正常或輕度受損的糖尿病患者急性腎毒性或腎功能惡化的風險增加無關。糖尿病合并腎功能不全患者口服達格列凈24周和102周發生腎臟不良事件的頻率與安慰劑組相似。Scheen[26]報道,輕度慢性腎病的患者使用達格列凈等SGLT2抑制劑降糖時可不用調整劑量,但中度慢性腎功能不全患者須在較低劑量下使用,重度慢性腎衰竭患者則禁止使用。當患者eGFR<60 mL·min-1時,使用達格列凈無效且增加發生不良事件的風險[27,28]。

  2.3.3 、糖尿病合并心血管疾病者

  Wiviott等[29]研究表明,達格列凈治療患有動脈粥樣硬化的T2DM患者,其主要心血管不良事件發生率不高于安慰劑組(達格列凈組為8.8%,安慰劑組為9.4%;危險比為0.93;95% CI,0.93-1.03;P=0.17),并且其心血管死亡率或住院率較低。

  3、 安全性評價

  《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》指出,達格列凈主要心血管不良事件和腎臟不良事件發生率低,常見不良反應為尿道、生殖道感染,也有部分罕見的不良反應如骨折、足趾截肢。達格列凈單用時不增加低血糖風險,但與其他降糖藥聯用時低血糖發生率略有增加。

  Yang等[30]研究表明,無論是否同時口服其他降糖藥,達格列凈與胰島素聯用均能顯著改善亞洲患者的血糖控制,泌尿道和生殖道感染率極低,低血糖發生率與安慰劑組無顯著差異。Li等[31]研究顯示,女性和曾發生生殖道真菌感染的患者接受達格列凈治療時生殖道真菌感染的風險較高。

  Araki等[32]和Jabbour等[33]研究表明,達格列凈的安全性與其他SGLTs抑制劑相比并無差異,嚴重腎臟不良事件發生率未增加。達格列凈耐受性良好且安全,沒有增加低血糖的風險,生殖道感染、尿路感染、腎功能損害、肝臟疾病的發生率低。與二肽基肽酶-4抑制劑相比,達格列凈治療的患者其主要心血管不良事件、心衰發生率和死亡率較低[34]。

  達格列凈治療T2DM導致惡性腫瘤的發生率非常低,已有的臨床研究尚不能證實惡性腫瘤的發生與達格列凈有因果關系[35]。

  4、 展望

  作為國內第一個上市的SGLT2抑制劑,達格列凈無論單用還是與其他降糖藥聯用都具有良好的降糖作用,安全性和耐受性良好,在一定程度上彌補了其他降糖藥的不足,滿足了更多T2DM患者的需求。除降糖作用外,達格列凈還具有降血壓、緩解動脈粥樣硬化、肝腎功能保護等作用,應用前景廣闊。

  達格列凈臨床應用時間短,其臨床應用的安全性、有效性、經濟性、藥物相互作用、特殊人群用藥等相關研究還較少,今后應加強這些方面的研究,為其臨床合理應用提供科學依據,確保給糖尿病患者帶來最大程度的治療獲益。

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