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METRNL的生物學功能及病理生理意義綜述

來源:原創論文網 添加時間:2019-10-08

  摘    要: 神經膠質細胞分化調節因子樣因子 (Meteorin-like, METRNL) 在骨骼肌中大量表達, 是新發現的肌肉因子。研究發現運動和溫度變化等生理性因素參與了METRNL表達的調節。在脂肪組織, METRNL激活M2型巨噬細胞, 誘導脂肪組織產熱增加, 促進能量消耗;此外還在骨生成、脂肪細胞分化和增殖、免疫應答等過程中發揮重要的生物學作用。METRNL表達在肥胖, II型糖尿病以及皮膚病等疾病的發生、發展中明顯改變, 參與其病理生理調節。本文將著重對其生物學功能及病理生理意義進行綜述。

  關鍵詞: 肌肉因子; Meteorin-like; 巨噬細胞替代激活;

  眾所周知,骨骼肌是人體最大的內分泌器官,合成和分泌多種肌肉因子,廣泛的參與機體的多種生理和病理生理過程[1,2]。神經膠質細胞分化調節因子樣因子 (Meteorin-like, METRNL) 是新發現的肌肉因子,研究表明其具有豐富的生物學功能。Meteorin是2004年Nishino等人在全反式維甲酸 (retinoic acid, RA) 孵育的小鼠胚胎細胞p19中發現一個新的、可分泌的神經生長因子。Meteorin來源于英文單詞流星“meteor”,因為這種物質可以使神經膠質細胞像流星一樣延伸出長長的突觸“尾巴”,因此得名。它在神經膠質細胞分化和誘導軸突延長中有重要作用[3]。由于METRNL與Meteorin在蛋白序列有4 0%的同源性[4],因而被命名為Meteorin樣因子。

  早在2007年,北京協和醫院宮偉雁在其博士畢業論文對METRNL首次進行了報道[5]。但直到2014年,哈佛醫學院Spiegelman實驗室在《Cell》上報道運動誘導骨骼肌合成和分泌METRNL,并發現其在抑制脂肪組織炎癥、促進脂肪褐色化中發揮重要作用[6],METRNL才真正引起人們的廣泛關注,大量研究發現METRNL在骨[7]和脂肪組織增殖、分化[8],外皮黏膜組織炎癥[9]及代謝調節中都有著重要的作用。本文將對METRNL的生物學功能及病理生理意義進行綜述。

  一、METRNL的分子生物學特征及組織分布

  METRNL基因位于人的第17號染色體,小鼠的第11號染色體[10,11]。全長共1348個堿基對,其中5'和3'端非翻譯區分別為125bp和287bp,開放性閱讀碼框架為936bp,含4個外顯子。其前體蛋白由311個氨基酸組成,1~45位氨基酸為信號肽區域,經剪切后,形成含266個氨基酸的成熟蛋白。METRNL基因在種屬間高度保守,人與小鼠的同源性為77.49%,小鼠與大鼠的同源性為97.75%。

  Rao等利用實時熒光定量核酸擴增檢測系統對小鼠體內METRNL分布研究發現,其在體內分布廣泛,表達最豐富的組織是骨骼肌和心肌,其次是白色脂肪和褐色脂肪組織,再次是腎臟、脾臟及肺等組織[6]。Ushach等[9]通過對BIGE (body index of gene expression) 基因表達數據庫分析后發現,METRNL除在舌肌中表達最為豐富外,在活化的單核細胞、皮膚及口腔,食管,氣管,支氣管的粘膜組織大量表達,提示METRNL的功能可能與先天性和獲得性免疫應答有關。

  二、METRNL基因表達調控

  利用軟件對METRNL基因啟動子區分析發現,其啟動子區未見核心元件TATA box,但卻存在多個SP1 (specificity protein 1) 元件結合位點GC box。目前,SP1對METRNL轉錄的調節及其生物學作用尚未見報道。Rao等研究發現轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ (peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ) 輔助激活因子-1α4 (PPARγcoactivator 1-alpha 4, PGC-1α4) 能顯著上調METRNL的表達。在骨骼肌特異過表達PGC-1α4的小鼠,股四頭肌中METRNL mRNA的表達升高4倍,原代培養肌管細胞腺病毒轉染PGC-1α4后,質譜分析細胞培養上清,METRNL的蛋白含量上調了近8倍,提示METRNL是PGC-1α4調節的重要靶基因[6]。此外多種炎癥因子如TNF-α、IL-17α、IL-12和IL-4等也會顯著誘導骨髓巨噬細胞中METRNL的表達[12]。
 

METRNL的生物學功能及病理生理意義綜述
 

  運動能顯著促進骨骼肌中METRNL的合成和分泌。8名受試者在進行抗阻運動 (共8組,每組5次,80%最大力量腿部伸展) 結合有氧運動 (30分鐘70%峰值攝氧量) 后的1小時和4小時,人股外側肌中METRNL mRNA表達分別是對照組的3倍和2倍[6]。9名成年健康男性進行5組高強度間歇運動后3小時,股四頭肌METRNL的表達也顯著升高[13]。長期的運動訓練對骨骼肌METRNL的表達及血漿中METRNL的濃度均有顯著促進作用[13,14]。動物實驗結果與上述結果一致,C57/BL6小鼠在進行一次下坡跑臺運動 (15m/min, 1小時,坡度-20°) 后6小時,肱三頭肌中METRNL mRNA表達升高3倍,運動1天后,血漿中METRNL水平升高近2倍[6]。在高脂飲食誘導的肥胖C57/BL6小鼠,8周的運動訓練顯著促進骨骼肌、脂肪組織及血漿中METRNL的水平[15,16]。

  不同的環境溫度也顯著改變METRNL水平。小鼠在4℃寒冷環境下分別暴露6和24小時后,皮下脂肪、內臟脂肪及褐色脂肪組織中METRNL mR-NA表達比30℃環境時均顯著升高,但該表達改變在6小時時最明顯,隨后即逐漸下調,在4℃環境下2周后,脂肪組織中METRNL mRNA表達無顯著改變[6]。有趣的是,運動只調節骨骼肌、而溫度改變只調節脂肪組織METRNL表達,提示不同的生理刺激對組織中METRNL表達調節具有特異性。

  三、METRNL生物學功能

  (一) METRNL促進脂肪褐色化及能量消耗

  METRNL具有促進白色脂肪產熱增加,提高機體能量消耗的作用。外源性的給予METRNL腺病毒及重組METRNL蛋白,均顯著上調白色脂肪產熱基因表達。小鼠靜脈注射METRNL腺病毒3天后,肝臟中METRNL mRNA水平提高了約20倍,血液中METRNL水平上升了5倍,5天后,皮下、附睪和褐色脂肪中解偶聯受體蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1) 、2型脫碘酶基因 (typeⅡiodothyronine deiodinase gene, DIO2) 、細胞色素C氧化酶8b亞單位 (cytochrome c oxidase subunit VIIIb, COX8b) 、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α (PPARγcoactivator-1α,PGC-1α) 、細胞色素C (cytochrome c, CYT C) 等產熱基因表達均顯著上調,在第7天UCP-1的表達達到峰值,第10天回落到基礎水平。同時,METRNL腺病毒注射后的第7天,皮下脂肪組織β-氧化相關基因,長鏈脂肪酸輔酶A連接酶1 (long-chain acyl coenzyme A synthetase 1, Acsl1) 、酯酰輔酶A氧化酶1 (acyl-coenzyme A oxidase 1, ACOX1) 和肉堿棕櫚酰轉移酶1 (carnitine palmitoyltransferase I, CPT1) 表達顯著上調。此外,從第5天起,小鼠的氧耗量顯著升高、二氧化碳生成量顯著降低,能耗顯著增加,體脂總量顯著降低25%[6]。上述結果表明,METRNL促進脂肪產熱增加,促進能量消耗。

  研究者發現外源性腺病毒注射引起的METRNL水平升高與其生物學效應產生時間不同步。此外,在離體孵育的原代成熟脂肪細胞用重組METRNL蛋白處理,并沒有改變產熱基因及β-氧化相關基因表達,沒有復制出在體時的效應。據此研究者推測METRNL調節產熱的作用不是直接效應,而是間接調節。隨后的研究表明,METRNL通過誘導脂肪組織白介素4/白介素13的表達,上調精氨酸酶1 (arginase-1, Arg-1) 、C型甘露糖受體1 (C-type mannose receptor 1, Mrc-1) 及小鼠抵抗素樣α (Retnla) 等基因表達,促進巨噬細胞替代激活,即M2型巨噬細胞激活,其合成和產生大量兒茶酚胺類激素,誘導脂肪組織產熱增加,促進能量消耗[17]。

  但Li等[18]在脂肪組織特異性轉染過表達METRNL小鼠,并未發現白色脂肪褐色化轉變,也未觀察到炎癥因子水平變化及M2型巨噬細胞激活。因而METRNL在誘導脂肪褐色化中的作用和機制還需研究證實。

  (二) METRNL調節機體免疫

  Ushach等[9]研究發現,METRNL在激活的M2型巨噬細胞特異性的表達和分泌,認為其是巨噬細胞合成的一個新的細胞因子,并將其命名為白介素-39,參與機體天然免疫應答過程。最近,該團隊在METRL-/-小鼠發現一系列炎癥反應紊亂[12],如細胞因子生成失調、免疫球蛋白G合成改變、對脂多糖誘導的休克高度易感及老年小鼠的炎癥損傷等。Li等[19]特異性敲除小鼠消化道上皮METRNL表達,發現循環中METRNL水平沒有顯著改變,體重、攝食和血糖均無變化,結腸的長度、腸道通透性也無明顯改變。但腸道中抗微生物多肽,如再生胰島衍生蛋白3γ (regenerating islet-derived 3 gamma, Reg3g) 和乳鐵傳遞蛋白 (lactotransferrin) 的表達均顯著降低,提示METRNL參與了腸道粘膜免疫穩態的調節[12]。此外,研究發現在機體的屏障組織,如皮膚角質細胞、成纖維細胞也有大量METRNL的表達,特別是在很多皮膚病患者,如牛皮癬、特應性皮炎、結節性癢疹、光線性角化病患者,皮膚中METRNL的表達顯著上調,推測METRNL代償性上調對疾病的發展有改善作用。

  (三) METRNL調節脂肪細胞增殖、分化

  METRNL除去促進脂肪組織產熱增加之外,對脂肪細胞的增殖分化也有重要作用。在人前體脂肪細胞系SGBS (Simpson-Golabi-Behmel syndrome) 細胞、人原代脂肪組織基質-血管細胞 (stromal vascular cell fraction, SVF) 均發現隨著分化進行,METRNL的mRNA表達和蛋白水平顯著降低。在SGBS細胞過表達METRNL后,油紅O染色提示細胞中脂質積聚顯著減少,成熟脂肪細胞的標志基因PPARγ和FABP4的表達顯著降低,同時脂肪細胞增殖明顯被促進;相反,在SGBS細胞轉染小干擾RNA敲除METRNL后,油紅O染色顯著增加,PPARγ和FABP4的表達顯著升高。上述研究提示METRNL促進人脂肪細胞增殖,抑制脂肪細胞分化[8]。但在小鼠來源的前脂肪細胞系3T3-L1細胞,卻發現了相反的研究結果。Li等[11]發現,過表達METRNL誘導3T3-L1細胞中脂質積聚,脂肪細胞分化標志基因顯著上調,提示METRNL在小鼠具有顯著的促進脂肪細胞分化的作用。因而METRNL在不同種屬間的作用差異還需更多的研究驗證。

  (四) METRNL調節骨生成

  METRNL在骨中有表達,Gong等[7]利用免疫組化的方法在3周齡大鼠脛骨生長板的肥大軟骨細胞證實METRNL表達,此外在初級骨松質的骨小梁表面的成骨細胞中也有METRNL的陽性表達。METRNL對成骨細胞分化有顯著抑制作用。在人成骨肉瘤MG63細胞株,METRNL過表達抑制了礦化結節的形成,在骨分化的第7天和14天,METRNL過表達顯著抑制了成骨標記物骨保護素 (osteoprotegerin, OPG) 和骨橋蛋白 (osteopontin, OPN) 的mRNA表達。

  四、病理生理意義

  (一) METRNL與肥胖

  Pellitero等[20]對25名肥胖患者和33名正常體重者進行比較后發現,肥胖患者血液中METRNL的水平顯著低于正常體重者,他們在經過胃袖狀切除減重術后,血液中METRNL水平顯著升高,并與改善了的糖、脂代謝指標相關。Loffler等[8]在分離的肥胖兒童脂肪細胞發現METRNL表達顯著高于體型較瘦的兒童,并且其表達量與脂肪細胞直徑呈正相關。在高脂飲食誘導的肥胖小鼠,皮下脂肪組織中METRNL的表達約是正常組的3倍,而限制飲食組大鼠脂肪組織METRNL表達顯著低于正常組大鼠[6]。由此可見,肥胖時血液循環中METRNL的水平與脂肪組織中METRNL的表達不相一致,循環中METRNL主要是哪些組織合成和分泌的尚不清楚。

  Rao等[6]報道,核磁結果表明外源性的給予小鼠METRNL7天后,體脂總量下降25%;Li等[18]在脂肪組織特異性敲除METRNL和特異性過表達的正常飲食和高脂飲食小鼠,均未發現體重、體脂重等發生變化。肥胖時METRNL在各組織的特異性變化及其病理生理作用還需進一步研究發現。

  (二) METRNL與2型糖尿病

  Chung等[21]比較了400名2型糖尿病患者及400名非糖尿病人群血液中METRNL水平,發現2型糖尿病患者血液中METRNL水平為1212.9 pg/ml,顯著高于正常人群的1131.2 pg/ml,表明2型糖尿病時血液中METRNL水平升高。同樣來自韓國的另一研究團隊在對46名2型糖尿病患者血液中METRNL測定后發現,其水平顯著低于正常人群,使用二甲雙胍治療12周后,血液中METRNL水平雖有輕微增多,但無顯著性[22]。糖尿病時血液中METRNL的水平變化如何還需確證。

  Li等[18]在高脂喂養的肥胖小鼠,發現脂肪組織特異性敲除METRNL后,糖耐量和胰島素耐量曲線下面積均顯著高于對照組;在脂肪組織特異性轉染過表達METRNL后,糖耐量和胰島素耐量與對照組相比顯著改善,研究結果提示,脂肪組織METRNL能顯著對抗肥胖誘導的胰島素抵抗。研究發現,脂肪組織中不管是METRNL敲除還是過表達,均未影響血液中METRNL水平,也未影響其他組織的胰島素敏感性,提示脂肪組織合成的METRNL以旁/自分泌的途徑作用于脂肪組織自身,通過PPARγ通路調節脂肪組織對胰島素敏感性,進而改善機體的胰島素抵抗。此外,Rao等[6]報道對20周高脂飲食喂養的肥胖小鼠,靜脈給予METRNL腺病毒,6天后小鼠腹腔糖耐量顯著改善,提示METRNL有促進機體糖代謝、改善胰島素抵抗的作用。最近,Jung等[23]發現外源性的靜脈給予飲食誘導的肥胖小鼠2周的METRNL (2μg/只/天) ,骨骼肌胰島素敏感性顯著升高,機體胰島素抵抗顯著改善,脂肪酸氧化相關基因的表達顯著上調,炎癥狀態明顯恢復,并發現其作用呈AMPK-PPARσ依賴。

  五、結語

  在生物信息技術的支持下,多個實驗室的研究殊途同歸,均證實了METRNL的存在。METRNL在體內廣泛分布,尤其是在骨骼肌和心肌中表達量最高。目前的研究發現METRNL在骨、脂肪、皮膚及粘膜、免疫細胞等組織和細胞發揮著調節骨生成、脂肪細胞分化和增殖、褐色化、免疫應答等生物學作用,并對機體的糖代謝有著積極的作用。但作為主要合成和分泌的組織,其在骨骼肌或心肌中的作用尚未見報道。另外,METRNL受體及其下游的信號通路尚不清楚,METRNL的面紗尚未揭開。作為一個新的肌肉因子,METRNL還在期待著更多學者的關注。

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